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    1. 新闻速递

      2024-03-20

      恒瑞医药引进新药SHR8028治疗干眼病Ⅲ期研究结果发表于JAMA眼科子刊

      近日,恒瑞医药引进新药SHR8028(环孢素滴眼液)治疗中国干眼病患者的Ⅲ期研究结果在国际知名医学期刊《美国医学会杂志》(JAMA)眼科子刊《JAMA Ophthalmology》(IF=8.1)上发表[1]。该研究旨在比较无水环孢素和溶剂治疗干眼的疗效和安全性。结果显示,与溶剂相比,SHR8028可有效改善评估眼部损伤的的全角膜荧光素染色(tCFS)指标,眼干(VAS)评分也有所改善,且SHR8028的安全性和耐受性良好,治疗满意度高。

      SHR8028Ⅲ期临床试验最新研究结果发表于JAMA Ophthalmology


      研究背景


      干眼(DED)是一种多因素引起的慢性眼表疾病,其特征是泪膜不稳定或眼表微环境失衡,造成眼部多种不适症状和(或)视功能障碍。眼表慢性炎症是DED的核心发病机制,抗炎治疗是DED治疗的重要方法之一。


      环孢素作为一种高效的免疫抑制剂,被广泛用于中重度DED的抗炎治疗。由于环孢素分子量大且高度疏水,同时眼表有快速清除异物的特性,因此环孢素的眼部给药一直是个挑战。目前,国内外已有多种环孢素滴眼液被批准用于DED的治疗,这些药物多采用水包油乳剂或纳米胶束制剂的方式给药。然而,生物利用度低、耐受性差、眼部不适或视物模糊等问题时有报道,说明环孢素的眼部给药策略仍存在未满足的需求。


      SHR8028滴眼液为恒瑞医药从德国Novaliq GmbH公司引进,是基于EyeSol平台研发的0.1%无水环孢素滴眼液,采用溶剂为全氟丁基戊烷(F4H5)的新型EyeSol(Novaliq)眼部给药技术。由于溶剂具有亲脂性、可迅速在眼表扩散、折射率与水相似,可提高环孢素的生物利用度,同时减少了刺激性。目前国内有浓度为0.05%和1%的环孢素滴眼液产品,0.1%浓度的环孢素滴眼液为临床治疗和处方增加了选择。此前的2b/3期研究表明,与溶剂相比,0.1%的无水环孢素能显著减少DED患者的角膜和结膜染色,并改善眼部干燥程度[2]


      研究方法

      1研究设计

      这是一项多中心、随机、双盲、溶剂对照的Ⅲ期临床试验,为美国的CyclASol Ⅲ期试验(ESSENCE-2)的桥接试验,于2021年3月4日至2022年7月22日在中国的12家医院进行。


      2患者人群

      研究招募的受试者为18岁或以上的成年人,至少有180天的双眼DED病史,正在使用非处方滴眼液、凝胶或者刺激泪液分泌的装置和/或人工泪液治疗干眼症相关症状。受试者的干眼症状评分VAS≥50分。


      每位受试者至少有一只眼需要满足以下所有标准:NEI量表全角膜荧光素染色(tCFS)评分≥10分;Oxford量表总结膜丽思胺绿染色评分(tLGCS)≥2分;非麻醉状态下,泪液分泌试验(Schirmer I试验)在1-10mm之间(包括1mm和10mm)。


      3研究终点主要终点:

      ①第29天的全角膜荧光素染色(tCFS,NEI量表)评分较基线的变化;

      ②第29天的干眼症状评分(VAS)较基线的变化。


      次要终点:

      ①第15天的全角膜荧光素染色(tCFS,NEI量表)评分较基线的变化;

      ②第29天的中央区角膜荧光素染色(cCFS,NEI量表)评分较基线的变化;

      ③第29天的结膜丽丝胺绿染色(Oxford量表)评分较基线的变化;

      ④第29天的全角膜荧光素染色评分(tCFS)的应答率(应答定义为全角膜染色评分(NEI量表)降低≥3分);

      ⑤第29天的中央区角膜荧光素染色评分(cCFS)的应答率(应答定义为中央区角膜染色评分(NEI量表)降低≥1分);

      ⑥第29天的视物模糊VAS评分较基线的变化。


      安全性评估包括全身和眼部不良事件。眼部安全性指标:视力、眼压、裂隙灯检查和散瞳眼底镜检查。


      耐受性评估:第1天的滴眼液舒适度量表和问卷;第29天的滴眼液可接受度问卷。


      研究结果

      1 基线特征

      2021年3月18日至2022年1月26日,共筛选出251名受试者,入组206人。无水环孢素组和溶剂组各103人。共204人(99.0%)完成了为期29天的治疗,2人(1.0%)撤回知情同意。


      图1. 受试者在研究治疗和长期随访期间的情况


      所有受试者的平均tCFS评分为12.2±1.8分,平均VAS评分为73.0±12.8分。两组的基线特征非常均衡,见下表。


      表1. 患者人口统计学和基线临床特征


      2 疗效评估

      与基线相比,第29天时环孢素组的tCFS评分改善幅度优于溶剂组(P<0.001)。两组的VAS评分均有所改善,与基线相比分别降低了19.2分和15.4分;然而并无显著差异(P=0.17),这与SHR8028的溶剂F4H5本身可减轻DED的症状和体征有关。

      图2. 中国人群的主要和关键次要终点


      治疗第15天时,已经可以观察到环孢素组的tCFS评分比溶剂组有更显著的改善。


      图3. 在29天的治疗期内,tCFS评分和VAS评分较基线的变化


      3 安全性和耐受性评估

      环孢素组和溶剂组的治疗依从性分别为98.2±9.7和97.5±7.6。两组患者在治疗期间出现的不良事件(TEAE)的分布和严重程度差异不大。没有受试者因TEAE而推迟或中止治疗。无严重TEAEs的报告。


      两组患者的舒适度和治疗满意度都很高,且环孢素组患者比溶剂组患者更愿意继续治疗。


      图4. 治疗期间(29天)的TEAE概要


      4非盲、单臂的长期随访

      在为期29天的治疗结束后,环孢素组的38名受试者和溶剂组的39名受试者自愿继续接受环孢素治疗(图1)。因此,长期随访数据并非随机对照。在之后12周的随访期间,所有77名受试者的tCFS和VAS评分持续下降。从第29天起,环孢素组和溶剂-环孢素组(以下简称溶剂-环孢素组)的CFS评分平均变化分别为-1.3±3.0和-3.2±3.5,VAS评分的平均变化分别为-11.9±20.4和-15.4±22.1。在12周的随访期间,没有受试者因TEAEs而中止研究治疗或出现严重的TEAEs。


      研究总结


      在这项随机临床试验中,与溶剂相比,0.1%的无水环孢素可有效降低中国DED患者的tCFS评分。在第29天对中央区CFS、总结膜丽思胺绿染色(鼻侧和颞侧总和)和视物模糊的评估中,环孢素也优于溶剂。0.1%无水环孢素的安全性和耐受性良好,治疗满意度高。


      作为一种免疫抑制剂,环孢素滴眼液还可应用于治疗其它的眼部免疫性疾病,如春季角结膜炎、慢性移植物抗宿主病、干燥综合征和免疫性角膜疾病等。0.1%无水环孢素滴眼液对这些疾病的治疗效果也值得继续探索。


      作为植根中国的创新型国际化制药企业,恒瑞医药在深耕传统优势的肿瘤领域同时,积极开辟新赛道,塑造发展新动能、新优势。目前在慢病领域,公司共有58款创新产品在研,涵盖代谢性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病、心血管疾病、感染疾病、血液疾病、疼痛管理、眼科等多个领域。其中在眼科领域,公司引进干眼病新药SHR8058滴眼液和SHR8028滴眼液上市申请均获得受理,公司防控儿童近视进展的HR19034滴眼液也正在开展III期临床试验。


      未来,恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念,重创新,强研发,力争研制出更多更好的新药,努力守护患者健康生活和生命质量。


      参考文献:

      [1] Peng R, Jie Y, Long Q, et al. Water-Free Cyclosporine Ophthalmic Solution vs Vehicle for Dry Eye Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. Published online March 07, 2024.

      [2] Sheppard JD, Wirta DL, McLaurin E, et al. A Water-free 0.1% Cyclosporine A Solution for Treatment of Dry Eye Disease: Results of the Randomized Phase 2B/3 ESSENCE Study. Cornea. 2021 Oct 1;40(10):1290-1297.


      声明:

      1. 本新闻旨在分享研发前沿资讯,仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅,非广告用途。

      2. 恒瑞医药不推荐任何未被批准的药品、适应症的使用。

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